Главная » Статьи » Генные наследственные заболевания

Генные наследственные заболевания

Генные наследственные заболевания

Генные наследственные заболевания – это патологические состояния, в развитии которых ведущую роль играют мутации на уровне хромосом генов. При этом пациенты часто неправильно характеризуют такие термины, как наследственные заболевания и врожденные недуги. Поэтому зачастую в неспециализированной литературе они могут использоваться в качестве синонимов. Врожденные болезни, которые обнаруживаются у ребенка, не всегда имеют причины наследственных заболеваний. В некоторых случаях они могут быть вызваны экзогенными факторами, что не позволяет назвать их наследственными заболеваниями новорожденного. К такой патологии, например, могут быть отнесены кардиальные пороки, которые возникли вследствие влияния различных химических веществ, медикаментов, радиационного излучения или инфекционных агентов. В то же время, традиционные причины наследственных заболеваний человека здесь не играют ключевой роли.

Интересно, что совершенно не все наследственно обусловленные заболевания могут иметь врожденный характер. Например, некоторые виды наследственных заболеваний могут проявляться через много лет после рождения. В частности, хорея Гентингтона обычно обнаруживается после 45 лет.

Более 30% госпитализаций в детском возрасте обусловлено тяжелыми наследственными заболеваниями и врожденными недугами. При этом, выявление наследственных заболеваний может быть затруднено вследствие влияния генетических факторов, с трудом поддающихся изучению. В ряде случаев наследственные заболевания родителей передаются детям. Поэтому они часто называются семейные заболевания. При этом причины возникновения наследственных заболеваний могут быть связаны не только с генетическими деформациями, но и с определенными условиями жизни семьи и влиянием профессиональных вредностей.

Типы наследственных заболеваний

В настоящее время, с учетом преобладания в развитии пороков генетических или экзогенных причин, все наследственные и приобретенные заболевания делятся на несколько основных групп. При этом частота наследственных заболеваний в каждой группе может существенно варьироваться. Ученые сегодня выделяют такие группы наследственных заболеваний:

  • 1-я группа — генные наследственные заболевания, которые появляются в результате патологических мутаций. Эти наследственные генетические заболевания практически не реагируют на факторы окружающей среды. Сюда можно отнести такие наиболее распространенные наследственные заболевания у детей – гемофилия, фенилкетонурия, болезнь Дауна.
  • 2-я группа – сюда относятся наследственные и приобретенные заболевания, которые характеризуются мультифакториальной природой. Здесь сочетаются основные причины наследственных заболеваний и воздействие факторов окружающей среды. Эти наследственные заболевания включают такую патологию, как артериальная гипертензия, системный атеросклероз, хроническая язвенная болезнь, сахарный диабет, аллергические болезни, ожирение и отдельные пороки развития. Здесь играют роль генетические факторы в виде наследственной предрасположенности, которая может реализовываться под влиянием определенных пусковых факторов окружающей среды (перенапряжение психо-эмоционального и физического характера, нерациональное питание и так далее). При этом, у каждого человека влияние генетики и окружающей среды будет различным, что и обуславливает различный риск наследственных заболеваний. Мультифакториальные наследственно обусловленные заболевания предусматривают такие состояния, при которых в качестве генетического фактора выступает лишь один мутировавший ген. Такие редкие наследственные заболевания проявляются только в том случае, когда на организм воздействуют определенные неблагоприятные факторы. Это может иметь место при дефиците глюкозо-6-фосфата.
  • 3-я группа — наследственные и приобретенные заболевания, которые тесно связаны с влиянием вредных факторов окружающей среды. При этом причины наследственных заболеваний человека здесь не играют такой существенной роли, как в предыдущих группах. Например, это инфекционные заболевания, травмы, ожоги и так далее. Причины наследственных заболеваний также могут иметь место в развитии данной патологии. Например, генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса, скорость восстановления функций, выздоровление, переход острой фазы в хроническую и так далее.

Все наследственные заболевания разделяются на моногенные, полигенные и хромосомные в зависимости от этиологии.

Виды наследственных заболеваний в зависимости от клинических признаков

Клиническая классификация наследственных заболеваний включает разделение по органным и системным признакам. В зависимости от этого давайте рассмотрим, какие существуют наследственные заболевания по клиническим признакам:

  • наследственные пороки развития сердечно-сосудистой системы;
  • наследственные заболевания новорожденных с поражением пищеварительной системы;
  • наследственные пороки развития дыхательной системы;
  • синдромы наследственных заболеваний с вовлечением глаз и ушей;
  • редкие наследственные заболевания с поражением кожных покровов;
  • наследственные пороки развития нервной системы.

Конечно, эта клиническая классификация считается довольно условной, поскольку определенные гены и наследственные заболевания могут сопровождаться вовлечением различных тканей и органов.

Моногенные наследственно обусловленные заболевания

В зависимости от варианта наследования, моногенные наследственные заболевания могут быть аутосомно-доминантными или аутосомно-рецессивными. Кроме того, гены и наследственные заболевания этой группы могут иметь сцепление с полом. Одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний являются ферментопатии. Это довольно тяжелые наследственные заболевания, обусловленные обменом веществ. К этой категории можно отнести болезни, связанные с патологией репарации ДНК. Эти группы наследственных заболеваний предусматривают иммунопатологию, куда относятся также патологические изменения в системе комплемента. Кроме того, ферментопатиями являются наследственно обусловленные заболевания кроветворной системы, патология синтеза транспортных белков или стероидных гормонов. Частота наследственных заболеваний этой группы может варьироваться в широких пределах. К моногенным относятся такие синдромы наследственных заболеваний, которые сопровождаются большим количеством врожденных пороков развития без уточнения конкретного мутантного гена.

Особенности наследственных заболеваний

Независимо от клинических признаков и степени тяжести, все моногенные виды наследственных заболеваний будут передаваться от родителей к ребенку в соответствии с генетическими законами Менделя. Однако, по этим законам не все наследственные заболевания родителей передаются детям. По мнению ученых, основные причины наследственных заболеваний – это мутации в генной структуре. В то же время, в генезе ряда генетических заболеваний ведущую роль играют мутации регуляторных генов.

Аутосомно-доминантный вариант передачи генома

Наследственные генетические заболевания, обусловленные нарушением нормального синтеза структурных белков (например, гемоглобина), имеют аутосомно-доминантный вид наследования. В случае аутосомно-доминантного типа наследования патологическое влияние проявляется практически всегда. При этом в равной степени наблюдаются наследственные заболевания новорожденных мальчиков и девочек. Вероятность их развития у потомства достигает 50%. Впрочем, если гамета родителей содержит мутировавший ген, то это может повысить риск наследственных заболеваний спорадического характера. Такой характер наследования наблюдается при многих заболеваниях, таких как синдром Марфана, талассемия, отосклероз, пароксизмальная форма миоплегии, болезнь Олбрайта и так далее.

Аутосомно-рецессивный характер наследования

В целом, частота наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным механизмом передачи гораздо ниже, чем при аутосомно-доминантном наследовании. Это связано с тем, что в данном случае мутировавший ген будет проявлять себя только в гомозиготном виде. Вероятность рождения малыша с патологией в данном случае составляет не более 25%. Важная проблема наследственных заболеваний с этим типом передачи заключается в том, что у здоровых родителей может появиться на свет малыш с этим пороком. Это объясняется тем, что эти наследственные заболевания родителей проявляются в виде носительства мутантного гена. Наиболее частые аутосомно-рецессивные наследственные заболевания у детей – это ферментопатии, при которых происходит нарушение функции одного из ферментов.

Генные нарушения при типах наследования, сцепленных с Х-хромосомой

Рецессивный вариант наследования, сцепленный с Х-хромосомой, зависит от мутантного гена. Его проявление происходит только при наборе половых хромосом XY. Поэтому зачастую эти виды наследственных заболеваний проявляются у мальчиков. В то же время, вероятность рождения такого ребенка у матери, носительницы мутировавшего гена, составляет 50%. Что касается девочек, то они при рождении будут здоровыми. Однако, часть из них может быть носителями мутантных генов.

Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, существенно повышает риск наследственных заболеваний. Это связано с тем, что данная патология проявляется при любом хромосомном половом наборе. Наследственные заболевания с таким типом наследования тяжелее протекают у мальчиков, чем у девочек. В то же время, у больного отца все сыновья будут здоровыми, а у дочерей будут обязательно наблюдаться наследственные пороки развития. Больные женщины передают патологический генетический материал как девочкам, так и мальчикам. Из-за мутации генов обычно нарушается синтез белка, выполняющего пластическую функцию. Чаще всего этот процесс является причиной наследственных заболеваний, таких как несовершенный остеогенез или остеодисплазия. Эти изменения играют важную роль в процессе развития наследственных заболеваний, таких как синдром Альпорта и семейный тип гематурии. Вследствие структурных аномалий в молекулах белков может развиваться тканевая дисплазия не только в почечной ткани, но и в различных других органах.

Гемоглобинопатии и ферментопатии

В основном генные наследственные заболевания с нарушением структурных белков имеют аутосомно-доминантный характер наследования. Вследствие подобных генных мутаций развиваются наследственно обусловленные заболевания, которые провоцируют иммунодефицитное состояние. При этом тяжелые наследственные заболевания особенно тяжело протекают при наличии агаммаглобулинемии, когда она сочетается с полным отсутствием вилочковой железы. Из гемоглобинопатий наиболее распространена серповидно-клеточная анемия. Это заболевание характеризуется образованием гемоглобина с аномальной структурой. Причины наследственных заболеваний по типу серповидно-клеточной анемии заключаются в замене остатков глютаминовой кислоты фрагментами ванилина. Эти изменение являются следствием серьезных мутаций на генном уровне. После того, как была впервые описана серповидно-клеточная анемия, ученые начали еще более активно изучать признаки наследственных заболеваний, в основе которых лежит та или иная патология образования гемоглобина. Основной целью исследований является поиск методов, благодаря которым могла бы быть проведена эффективная профилактика наследственных заболеваний.

Читайте также:  История болезни анализ рассказа Михаила Зощенко

Виды наследственных заболеваний с нарушением гемостаза

Сегодня учеными был установлено несколько мутировавших генов, которые обеспечивают нормальный синтез факторов, участвующих в свертывании крови. Эти наследственные заболевания, лечение которых является сложной задачей, в основном представлены различными вариантами гемофилий. На фоне генетически обусловленных нарушений выработки специфического антигемофильного глобулина у человека в ряде случаев возникает гемофилия А. Если проблема развивается при патологии синтеза тромбопластических веществ, то у детей может иметь место гемофилия В. При недостаточности выработки предшественника тромбопластина возможно появление такого серьезного наследственного заболевания, как гемофилия С.

На фоне мутаций в геноме могут развиваться нарушения транспортного механизма переноса различных веществ через клеточные мембраны. В настоящее время наиболее распространенными являются наследственные заболевания, связанные с дефектами транспортной функции мембран в почках и аминокислот в кишечнике.

Мультифакториальные, или полигенные наследственные заболевания – лечение их требует комплексного подхода. Основным фактором развития полигенной, или мультифакториальной патологии, являются патологические взаимодействия генов в полигенных системах, негативных факторов окружающей среды.

В целом, несмотря на то, что частота наследственных заболеваний является очень высокой, они до сих пор остаются недостаточно изученными. В частности, остаются нерешенными такие вопросы, как профилактика наследственных заболеваний и лечение наследственных заболеваний.

Взаимодействие генов

Вы уже знаете о том, что гены могут взаимодействовать друг с другом по типу полного и неполного доминирования. Однако, в генетике встречается масса других примеров взаимодействия генов. В этой статье мы затронем те, которые ранее не обсуждались.

Кодоминирование

Кодоминирование — взаимодействия аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии могут оказаться два доминантных гена одновременно, при этом каждый ген отвечает за свой признак.

Наиболее распространенным примером кодоминирования является наследование групп крови у человека.

Группы крови человека

Решим пару задач, которые укрепят понимание темы.

Пример решения задачи №1

«Родители имеют II и III группы крови, гетерозиготны. Какие группы крови можно ожидать у их детей?»

Гетерозиготный генотип матери — I A i 0 и генотип отца — I B i 0 . Составим схему решения для такого случая.

Задача на группу крови

Итак, в результате такого брака может получиться ребенок с любой группой крови, в чем мы убедились.

Пример решения задачи №2

«Дигетерозиготная по B (III) группе и положительному резус-фактору вступила в брак с таким же мужчиной. Какое расщепление по фенотипу можно ожидать у детей?»

Сходу понятно, что гетерозиготы по III (B) группе крови будут записаны I B i 0 . Резус-фактор для нас новое понятие — это белок, находящийся на поверхности эритроцита (тогда говорят, что резус-фактор положителен), или отсутствующий (тогда у человека резус-фактор считается отрицательным). Генотипы записываются так:

  • Резус-фактор положителен: Rh + Rh + , Rh + rh —
  • Резус-фактор отрицателен: rh — rh —

В данной задаче сказано, что «дигетерозиготна по . и положительному резус-фактору» — значит, резус фактор будет записывать в генотипе — Rh + rh — .

Задача на группу крови и резус фактор

Обратите внимание, что ошибкой является записать рецессивный ген перед доминантным. За такое могут снять балл на экзамене: aA, bB, i 0 I A , rh — Rh + . Правильный вариант записи: Aa, Bb, I A i 0 , Rh + rh — .

  • 9 потомков : положительный резус-фактор, III (B) группа крови
  • 3 потомка : положительный резус-фактор, I (0) группа крови
  • 3 потомка : отрицательный резус-фактор, III (B) группа крови
  • 1 потомок : отрицательный резус-фактор, I (0) группа крови

Расщепление по фенотипу в данном случае получилось: 9:3:3:1. Здесь проявляется III закон Менделя — закон независимого наследования, так как гены, отвечающие за группу крови и резус-фактор, находятся в разных хромосомах.

Комплементарность

Комплементарность — тип взаимодействия неаллельных генов, при котором развитие признака определяется не одной, а двумя или более парами неаллельных генов, располагающихся в разных хромосомах.

Неаллельные гены — это гены, расположенные в разных локусах хромосом, которые отвечают за разные признаки. В генетике случается такое, что один неаллельный ген может влиять на другой (ген a подавляет действие гена B). В этом разделе статьи мы подробно разберемся с подобным взаимодействием и рассмотрим задачи, которые могут встретиться.

Таким образом, развитие признака определяется именно сочетанием генов друг с другом. Здесь логичнее подчеркнуть совместное действие генов, нежели чем сказать, что доминантный ген подавляет рецессивный — при комплементарности это не совсем так.

Комплементарное взаимодействие генов

В каждой задаче свой случай комплементарного взаимодействия генов. Чтобы успешно их решать, надо помнить, что такое явление, как комплементарность, в принципе, возможно, и быть внимательным при написании генотипов особей и их гамет.

Пример решения задачи №3

Наследование слуха у человека определяется двумя доминантными генами из разных аллельных пар, один из которых детерминирует развитие слухового нерва, а другой – улитки. Определить вероятность рождения глухих детей, если оба родителя глухие, но по разным генетическим причинам (у одного отсутствует слуховой нерв, у другого улитка). По генотипу оба родителя являются дигомозиготными.

Задача на комплементарное взаимодействие генов

Здесь проявляется I закон Менделя — закон единообразия гибридов первого поколения. Возможен только один вариант генотипа ребенка от такого брака. У ребенка будет развит и слуховой нерв, и улитка — ребенок не будет глухим, в отличие от родителей.

Эпистаз

Эпистаз (противоположное действие генов) — явление, при котором один ген аллельной пары (супрессор) в доминантном (доминантный эпистаз) или рецессивном (рецессивный эпистаз) состоянии может подавлять развитие признака, за развитие которого отвечает другая пара генов.

Широко известным примером рецессивного эпистаза является Бомбейский феномен, названный так в результате зафиксированного случая в индийском городе Бомбеи. Доктор Бхенде обнаружил, что у людей рецессивных по гену h (hh) на поверхности эритроцитов не синтезируются агглютиногены — в результате этого они могут быть универсальными донорами.

Говоря проще о Бомбейском феномене: у людей с генотипом hh всегда обнаруживается первая группа крови при любом генотипе — I A I A , I B I B , I A I B . Ген h подавляет гены I A и I B — на поверхности эритроцитов не образуются агглютиногены A и B.

Пример решения задачи №4

«Редкий рецессивный ген (h) в гомозиготном состоянии обладает эпистатическим действием по отношению к генам I A , I B и изменяет их действие до I группы крови (бомбейский феномен). Определите возможные группы крови у детей, если у мужа II гомозиготная, у жены IV и оба родителя гетерозиготны по эпистатическому гену»

Задача на эпистатическое взаимодействие генов

Вероятность рождения детей с i(0) группой крови в данном случае равна 2/8, или 1/4 (25%). Генотипами, у которых будет i(0) группа крови являются: I A I A hh и I A I B hh. Эпистатический рецессивный ген hh в гомозиготном состоянии всегда приводит к i(0) группе крови.

Полимерия

Полимерией называют зависимость определенного признака организма от нескольких пар аллельных генов, обладающих схожим действием. Такие гены называются полимерными. Часто выраженность признака зависит от соотношения доминантных и рецессивных аллелей — то есть чем больше доминантных генов, тем более выражен признак.

Примеры полимерии

У человека полимерное действие генов заложено в наследовании количественных признаков (вес, рост, цвет кожи, давление).

Пример решения задачи №5

«Цвет кожи у мулатов наследуется по типу полимерии. При этом данный признак контролируется 2 аутосомными несцепленными генами. Сын белой женщины и негра женился на белой женщине. Может ли этот ребенок быть темнее своего отца?»

В данном случае полимерия проявляется в том, что чем больше доминантных генов в генотипе (A и B), тем более темный цвет кожи имеет человек. Это правило мы и применим для решения.

Решение задачи на полимерию

В результате первого брака (вспоминаем закон единообразия Менделя) получается AaBb — средний мулат. По условиям задачи он берет в жены белую женщину aabb. Очевидно, что в этой семье ребенок не может быть темнее своего отца: дети могут быть средними мулатами (AaBb), как отец, светлыми мулатами (aaBb, Aabb), либо белыми, как мать (aabb).

© Беллевич Юрий Сергеевич 2018-2022

Данная статья написана Беллевичем Юрием Сергеевичем и является его интеллектуальной собственностью. Копирование, распространение (в том числе путем копирования на другие сайты и ресурсы в Интернете) или любое иное использование информации и объектов без предварительного согласия правообладателя преследуется по закону. Для получения материалов статьи и разрешения их использования, обратитесь, пожалуйста, к Беллевичу Юрию.

Причины генетического бесплодия

Согласно оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, около 50 миллионов супружеских пар во всем мире (что составляет примерно 7% от их общего количества) не могут завести ребенка из-за мужского и/или женского бесплодия. На данный момент считается, что в 50% случаев причиной являются генетические нарушения.

Современная наука достигла больших успехов в изучении причин генетического бесплодия, особенно с появлением метода секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS), позволяющего быстро и с минимальными трудозатратами «читать» последовательность ДНК. Тем не менее, этот вопрос остается сложным, и в имеющихся на данный момент знаниях остается еще немало пробелов.

Существует множество генов, влияющих на мужскую и женскую репродуктивную функцию. Например, в одних только яичках мужчины экспрессируется около 2300 генов. Наука продолжает развиваться, и список доступных анализов ежегодно пополняется новыми генетическими тестами.

Читайте также:  Как рассчитать больничный лист в 2022 году

Генетические изменения, способные приводить к невозможности зачатия и вынашивания беременности, бывают разными:

  • хромосомные аномалии;
  • изменения в отдельных генах (моногенные заболевания);
  • эпигенетические изменения, когда меняется активность гена без нарушения последовательности ДНК;
  • мультифакториальные заболевания – наследственная предрасположенность, которая реализуется при воздействии определенных факторов окружающей среды.

Хромосомные аномалии

Хромосомные нарушения представляют большой интерес в аспекте вопросов бесплодия, так как они ответственны более чем за половину всех выкидышей в первом триместре беременности. В большинстве случаев хромосомные аномалии не наследуются – они возникают случайно в половых клетках или клетках эмбриона. При этом происходят выкидыш, мертворождение, либо ребенок рождается с серьезными пороками развития.

В каждой клетке человеческого тела содержится 46 хромосом. В яйцеклетке и сперматозоиде их по 23 – соответственно, ребенок получает половину набора от матери и половину от отца. Состояние, при котором меняется количество хромосом, называется анеуплоидией. Некоторые примеры, связанные с бесплодием:

  • синдром Тернера – Шерешевского, когда у девочки отсутствует одна X-хромосома (45, X);
  • синдром Дауна – трисомия, при которой имеется одна добавочная 21 хромосома;
  • синдром Клайнфельтера – добавочная X-хромосома у мужчины (47, XXY); это нарушение обнаруживается у 13% бесплодных мужчин с азооспермией – отсутствием сперматозоидов в эякуляте;
  • 47, XYY – добавочная Y-хромосома, встречается у 0,1% мужчин, чаще всего у бесплодных;
  • 47, XXX – добавочная X-хромосома, которая встречается у 0,1% женщин – это одна из наиболее распространенных причин преждевременной недостаточности яичников.

Помимо изменений количества хромосом, встречаются нарушения их структуры – аберрации.

Их основные разновидности:

  • Делеция – выпадение участка хромосомы. При этом теряется часть генетического материала. Например, распространенная причина бесплодия у мужчин – микроделеции Y-хромосомы. Микроделеции встречаются у 15% пациентов с азооспермией (отсутствием сперматозоидов в эякуляте) и у 5% пациентов с олигозооспермией (снижением числа живых сперматозоидов в 1 мл эякулята).
  • Дупликация – удвоение участка хромосомы.
  • Инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов.
  • Транслокации – перенос участка одной хромосомы в другую.

Моногенные заболевания

Моногенные заболевания характеризуются возникновением мутации в одном гене, отвечающем за синтез определенного белка. Эти патологии передаются от родителей детям, причем типы наследования бывают разными.

  • Аутосомно-доминантный. Все хромосомы в клетках человека являются парными (кроме XY у мужчин). Таким образом, каждый ген представлен двумя копиями. Если мутация произошла в доминантном гене, то для развития заболевания достаточно одной его копии.
  • Аутосомно-рецессивный. В данном случае чтобы проявились симптомы заболевания, ребенок должен получить две копии дефектного гена – по одной от каждого из родителей. При этом сам родитель может быть здоров.
  • X-сцепленный – мутация находится в X-хромосоме. От отца ее могут получить только дочери.
  • Y-сцепленный – мутация в Y-хромосоме. Заболевание передается только от отцов к сыновьям.
  • Митохондриальные заболевания. В клетках человека есть особые органеллы – митохондрии. Они содержат собственную ДНК, отдельно от той, что находится в хромосомах. И в ней тоже могут возникать нарушения. Ребенок наследует митохондриальную ДНК только от матери.

В настоящее время известно много моногенных мутаций, связанных с бесплодием. Их список постоянно пополняется.

Мультифакториальные заболевания

Мультифакториальные, или полигенные заболевания имеют сложный патогенез. В их развитии принимают участие генетические нарушения (как наследственные, так и приобретенные), образ жизни, воздействия внешней среды. На «неправильные» гены накладываются такие факторы, как особенности питания, уровень физической активности, экологическая обстановка, вредные привычки, стрессы, прием различных лекарственных препаратов и пр.

Типичные примеры мультифакториальных заболеваний – сахарный диабет и сердечно-сосудистые патологии. Среди причин женского бесплодия важное значение имеют следующие заболевания:

  • Эндометриоз, который встречается у 5–10% женщин. Если это заболевание выявлено у ближайших родственников женщины (мать, родная сестра), то риски повышаются в 5–7 раз.
  • Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) диагностируют примерно у 7% женщин репродуктивного возраста. Обнаружен целый ряд генов, связанных с развитием этой патологии, также известно, что женщины с СПКЯ часто страдают ожирением, сахарным диабетом II типа.

Эпигенетические изменения

Эпигенетические изменения возникают в результате различных процессов, когда последовательность ДНК остается нормальной, но меняется активность генов. Например, это происходит в результате метилирования – прикрепления особых метильных групп к определенным участкам ДНК. Некоторые научные исследования показали, что эпигенетические механизмы играют роль в развитии бесплодия.

В каких случаях рекомендуется пройти генетическое тестирование?

Обычно врачи направляют пациентов на консультации к клиническим генетикам в следующих случаях:

  • бесплодие, причину которого не удается установить;
  • выкидыши и мертворождения во время всех предыдущих беременностей;
  • генетические нарушения у предыдущего ребенка;
  • генетические нарушения у родственников;
  • возраст матери старше 35 лет и отца старше 40 лет.

Генетик собирает семейный анамнез, анализирует родословную и при необходимости назначает анализы. Для диагностики причин генетического бесплодия применяют разные методы: цитогенетический анализ, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), микрочипирование, секвенирование нового поколения.

Чтобы выявить распространенные аномалии у плода, на 16–20-й неделях беременности проводят тройной тест. По показаниям выполняют различные инвазивные исследования. Более современный и точный метод диагностики – неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), во время которого изучают ДНК плода в крови матери.

Если у одного или обоих партнеров из пары, страдающей бесплодием, выявляют генетические нарушения, в ряде случаев могут помочь различные методы лечения или вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО, ИКСИ). Но иногда проблему не удается решить. В таких ситуациях врач предложит рассмотреть возможность использования донорских яйцеклеток или сперматозоидов.

С возрастом репродуктивные возможности уменьшаются, а в клетках накапливаются мутации, которые могут помешать наступлению и вынашиванию беременности, вызвать тяжелые патологии у ребенка. Поэтому женщинам, которые планируют забеременеть после 35 лет, стоит подумать о возможности сохранить свои яйцеклетки в криобанке. В дальнейшем ими можно воспользоваться в любое время – это будет своего рода «страховка» репродуктивной функции.

Если вы решили сохранить собственные половые клетки или воспользоваться донорскими, важно подобрать надежный банк половых клеток. На данный момент Репробанк является одним из крупнейших на территории России и СНГ. Наше криохранилище оснащено новейшим оборудованием, а в каталоге представлено большое количество доноров, среди которых любая пара наверняка сможет подобрать подходящего.

Зиновьева Юлия Михайловна

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

Генетические нарушения у человека и методы их выявления

Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.

В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.

ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.

В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения.

Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:

  • 22 пары аутосом одинаковы у мужчин и женщин. В каждой паре хромосомы имеют одинаковую длину и содержат одинаковые наборы генов.
  • Одна пара половых хромосом. У женщин это две X-хромосомы. Одна из них неактивна и плотно свернута – ее называют тельцем Барра. У мужчин одна половая хромосома представлена X-хромосомой, а вторая – Y-хромосомой, она меньше по размерам.

Методы исследования хромосом

Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.

Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:

  • Грубые изменения в кариотипе – изменение количества хромосом. Например, при синдроме Дауна в клетках ребенка присутствует лишняя хромосома №21.
  • Присутствие в организме клеток с разными кариотипами. Это явление называется мозаицизмом.
  • Хромосомные аберрации – нарушение структуры хромосом, внутрихромосомные и межхромосомные перестройки. Сюда относятся делеции (утрата участка хромосомы), дупликации (удвоение участка хромосомы), инверсии (поворот участка хромосомы на 180 градусов), транслокации (перенос участка одной хромосомы в другую).
Читайте также:  Виды заболеваний сердечно-сосудистой системы

Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:

  • микроделеции и микродупликации, когда утрачивается или дублируется очень маленький участок хромосомы;
  • болезни обмена, вызванные нарушением последовательности «букв» генетического кода в отдельных генах;
  • митохондриальные заболевания, связанные с нарушениями в генетическом материале митохондрий;
  • низкопроцентный мозаицизм, когда клеток с неправильным кариотипом очень мало;
  • мутации в отдельных генах, которые не приводят к изменению внешнего вида хромосом;
  • эпигенетические расстройства, при которых структура хромосом и генов не меняется, но изменяется их функция.

Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).

Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.

Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).

С помощью ХМА можно выявлять:

  • изменения числа хромосом;
  • дупликации и делеции, в том числе микродупликации и микроделеции;
  • отсутствие гетерозиготности – утрату одной из двух копий гена. Это явление имеет важное значение в онкологии, при болезнях импринтинга (когда активность гена зависит от того, от какого из родителей он получен), аутосомно-рецессивных заболеваниях (связанных с рецессивными генами – о них мы поговорим ниже), близкородственных браках;
  • однородительские дисомии, когда в геноме ребенка присутствуют две хромосомы от одного родителя.

Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:

  • сбалансированные хромосомные аномалии, когда в хромосомах происходят изменения, которые не приводят к добавлению или утрате генетического материала. К ним относятся инверсии (разворот участка хромосомы на 180 градусов), реципрокные транслокации (обмен участками между хромосомами), небольшие инсерции (вставки в хромосомах);
  • мозаицизм, если клеток с нарушениями в кариотипе менее 15%;
  • CNV (copy number variation) – повторы небольших участков генома;
  • точечные мутации – замены отдельных «букв» генетического кода;
  • экспансия (увеличение) повторов коротких участков в ДНК;
  • аномалии метилирования – присоединения особых метильных групп к определенным участкам ДНК, которые меняют активность генов.

Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить

Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.

Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.

  • Доминантные гены. Выражаясь простым языком, эти гены более «сильные». Если в клетках присутствует хотя бы одна копия такого гена, его признаки проявятся.
  • Рецессивные гены «слабее» доминантных. Если у человека одна копия гена доминантная и одна рецессивная, – проявится признак доминантной. А для проявления рецессивного признака нужно две соответствующих копий.

Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания.

Как выявляют рецессивные мутации?

Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.

Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.

Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.

Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.

Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.

Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.

Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться.

Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?

Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:

Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.

Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.

Для забора плодного материала используют инвазивные методы:

  • биопсия хориона – когда берут клетки из плаценты;
  • амниоцентез – когда берут клетки амниотической жидкости.

Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.

Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.

Пелина Ангелина Георгиевна

Автор статьи

Пелина Ангелина Георгиевна

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.