Главная » Статьи » Профилактическая мастэктомия

Профилактическая мастэктомия

В 2019 году у 12 пациенток мы выполнили операции на молочной железе с одномоментной реконструкцией по поводу мутации генов. У 5 из них — сразу с обеих сторон.

Видео пациентки после профилактической мастэктомии с 2-х сторон, выполненной из разреза под молочной железой по поводу мутации генов BRCA1. 3 месяца после операции

Мутация генов

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы в мире составляет около 25% от всех случаев рака груди. Но реализуется эта предрасположенность не у всех. По данным среди больных раком молочной железы, мутации обуславливают менее 1 из 10 случаев. Другие данные свидетельствуют, что о коло 10-15% всех раков связаны только с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.

IMG_2162 IMG_2160IMG_2158
IMG_2616 IMG_2619 IMG_2612

Профилактическая мастэктомия с увеличением груди имплантами Polytech 315 мл, установленных из разреза по субмаммарной складке комбинированно: верх импланта — под мышцей, а низ — под кожей. Фото сделано через 1 месяц после операции

Превентивная мастэктомия

Профилактическое удаление молочной железы (с сохранением кожи груди, ареолы и соска) с одномоментной установкой имплантов выполняется для предотвращения рака груди. Данная операция оправдана только при выявлении высокого риска возникновения рака у конкретной женщины — из-за мутации генов и наследственной истории.

IMG_9163 IMG_9161 IMG_9160
IMG_1472 IMG_1470 IMG_1469

Превентивная мастэктомия у пациентки 47 лет по поводу мутации генов по запатентованной нашей разработке, позволившей при птозе сохранить соски и ареолы. Импланты Silimed 465 мл установлены перед большой грудной мышцей. Год после операции (оперировал Чиж И.А.).

Мутация 2 генов

До 65 % всех наследственных раков молочной железы обусловлены мутацией генов BRCA1 и BRCA2. Остальные 35% мутаций обусловлены другими генами, которые встречаются реже.

Мутация 1 гена

Есть генетические поломки с высоким риском риском развития рака молочной железы. Это гены BRCA1/2, PTEN, TP53 и STK11.

Хромосомы гены мутации

Хромосомы являются спиралями ДНК. Эти хромосомы одинаковы во всех клетках одного человека. Они являются носителями генетической информации, заключённой в генах. Гены это фрагменты ДНК. В процессе жизни все процессы в клетках живого организма протекают по программам, записанным в генах.

Хромосомные ген мутации

Иногда в них имеются «поломки», мешающие их нормальной работе. Тогда — из-за этих поломок в организме некоторые процессы идут «не так, как положено» это и вызывает рак, обусловленный генетическими мутациями.

Профилактическая мастэктомия

Благодаря популяризации этого вопроса в СМИ моделью Анжелиной Джоли тема профилактической мастэктомии стала актуальна во всем мире.

Профилактическая мастэктомия у девушки 27 лет из-за мутации в гене BRCA1. Установлены полиуретановые импланты Polytech, 350 мл из доступа по субмаммарной складке.

Операции Анджелины Джоли

У неё была наследственная история — кровные родственники имели рак молочной железы. Поэтому она прошла генетический анализ, на котором была выявлена мутация. После чего она решилась на профилактическую мастэктомию и операцию на яичниках.

Операция при мутации

Профилактическая мастэктомия (без рака молочной железы) продемонстрировала свою достоверную пользу, когда была выполнена до 40 лет.

После 50 лет операция по удалению молочных желёз с профилактической целью не показала увеличения выживаемости у тех пациенток, кто это сделал, по сравнению с теми, кто отказался от профилактической мастэктомии. Даже при возникшем раке после 50 лет при мутации можно выполнять операцию с сохранением молочной железы — такой подход не приводит к снижению общей длительности жизни из-за рисков возврата болезни.

При уже возникшем раке молочной железы до 50 лет — можно выполнять мастэктомию со стороны болезни и профилактически — с противоположной стороны.

Наследственный рак

Если пациентка при мутации не желает удалять молочную железу — она должна строго придерживаться рекомендаций, доказавших свою эффективность в снижении рисков рака молочной железы.

Подробнее о мутациях и наследственном раке молочных желёз, о мерах профилактики рака при мутациях СМОТРИТЕ ЗДЕСЬ.

Генетический анализ на рак

Носительство мутаций BRCA1 и BRCA2 увеличивает риски развития рака молочной железы и яичников. Но проверяться всем подряд — не оправдано.

Анализ на мутацию генов разумно делать только если:

  • Среди 2-х близких родственников (или у самой пациентки ранее) были случаи рака молочной железы (и/или яичников)
  • Рак возникал до наступления менопаузы (до 50 лет)
  • Выявлялся трижды-негативный рак молочной железы (ER-, PR-, Her2/neu-: все «отрицательные») или медулярный рак.

Мы рекомендуем выполнять анализ на мутацию генов в Санкт-Петербурге у Имянитова Евгения Наумовича. Тел: 8 (901) 302-37-07. Для анализа необходимо предоставить кровь в сиреневой пробирке (сейчас во всех пунктах сдачи анализов кровь на разные анализы берут в пробирки разного цвета).

Генетический анализ на предрасположенность к раку

Если у Вас выявлена мутация — значит риск заболеть раком молочной железы составляет 50% (а не все 100%). Некоторые учёные считают, что — если на момент исследования Вы были уже прооперированы по поводу рака — значит свои шансы заболеть Вы уже реализовали. Поэтому в Европе нередко при генетически обусловленном раке молочной железы (выявленной мутации) пациентам после 50 лет предлагают органосохраняющие операции, разумеется – с активным последующим наблюдением.

Генетическая предрасположенность к раку

Некоторые пациенты предпочитают не рисковать, и при обнаружении у них рака молочной железы на фоне мутации предпочитают удаление молочной железы с одномоментным её протезированием (восстановлением). О таких операциях в нашем Центре по квотам (для ещё неоперированных пациенток)

Те, у кого выявлена мутация генов BRCA1 и BRCA2 уже после органосохранной операции – можно проводить активное наблюдение.

Кроме этого, если у Вас обнаружили мутацию – желательно всем женщинам – Вашим кровным родственницам – тоже сделать этот анализ.

Обнаружена мутация генов

При обнаружении мутации без признаков рака молочной железы есть 2 пути для пациентки:

  • Активное наблюдение.
    Его надо начинать в возрасте на 10 лет раньше, чем рак молочной железы возник у самой молодой Вашей родственницы (например, начинаем наблюдение в 35 лет, если родственница заболела в 45). Наблюдение включает в себя ежегодную маммографию и МРТ молочных желёз (например, каждый январь – маммография, через 6 месяцев после маммографии – МРТ)
  • Профилактическая операция.
    Операцию можно выполнить максимально поздно – при обнаружении хоть каких-то зацепок при активном наблюдении, либо как Анжелина Джоли и многие наши пациентки – не дожидаясь проблем. Кроме профилактической мастэктомии (которую всё-таки рекомендуют выполнить после рождения детей), можно рассмотреть вопрос профилактического удаления яичников (после 35 лет). Повышенный риск рака яичников тоже ассоциируют с носительством мутации генов BRCA1 и BRCA2.

Профилактические операции полис ОМС не оплачивает. Квоту можно оформить только при наличии рака молочной железы

Профилактическое удаление молочной железы

Перед такой операцией (для полной реализации Ваших ожиданий). Врач должен понять – «какую» грудь Вам сделать. Пластическая операция по удалению груди с одномоментным её восстановлением может быть:

  • С уменьшением исходного объёма молочной железы и подтяжкой (импланты подбираются меньше своей груди)
  • С увеличением исходного объёма груди (вставляются импланты большего размера)

С сохранением исходного объёма груди без изменений, с подтяжкой или без неё (импланты подбираются такие же по объёму, как своя молочная железа, при провисании груди выполняется подтяжка)

Операция Анджелины Джоли фото

Фото пациентки через 6 месяцев после пластической операции: профилактической мастектомии и одномоментной реконструкции обеих молочных желёз при BRCA мутации. Вместо удалённой молочной железы (под кожу) одномоментно поставлены силиконовые анатомические импланты (грудные протезы) с полиуретановым покрытием Polytech 540 мл.

Фото пациентки после пластической операции: профилактического удаления молочных желёз и их одномоментного восстановления (при мутации генов BRCA). Удаление груди сочеталось с одномоментной установкой силиконовых каплевидных имплантов с полиуретановым покрытием Polytech 745 сс, поставленных под большую грудную мышцу (с мышечным укрытием).

Рак мутация гена

У пациентки был выявлен рак молочной железы на фоне мутации. Выполнена профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией имплантами.

Двойная мастэктомия

Risk reduction mastectomy

Операция оправдана в следующих случаях:

  1. Обнаружена мутация генов BRCA1, 2
  2. Рак молочной железы возник в возрасте до 30 лет (без мутации)
  3. В семье было много случаев онкологии груди, и был 1 случай рака молочной железы до 40 лет (без мутации)
  4. В семье было много разных случаев онкологии (не рака груди), и 1 случай был до 50 лет (без мутации)

Специалисты Университетского Маммологического Центра регулярно повышают свой профессиональный уровень, посещают отечественные и зарубежные конференции, чтобы быть в курсе всех современных тенденций в онкологии и пластической хирургии.

Автор: Чиж Игорь Александрович
заведующий, кмн, онколог высшей квалификационной категории,
хирург высшей квалификационной категории, пластический хирург

Запишитесь на консультацию по телефону: 8 (812) 939-18-00 или через форму на сайте

Дело о BRCA-мутациях: выводим преступников на чистую воду

Обзор

Мутации в генах BRCA 1 и 2 чаще всего являются причиной наследственного рака молочной железы

Автор
Редакторы

Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Ассоциация мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 с наследственным раком молочной железы доказана уже давно. Но почему же мутации именно в этих генах возникают наиболее часто, а первичные метастазы чаще всего появляются в тканях молочной железы? На эти вопросы однозначного ответа нет. Давайте попытаемся пролить свет на эти загадки.

Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

SkyGen

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

Читайте также:  Что такое SMAS-лифтинг и так ли он безопасен

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Враг нашего времени

С начала XX века медицина, тесно подружившись с наукой и технологиями, стремительно вырвалась вперед: побеждены многие инфекционные заболевания, колоссально сократилась детская смертность, трансплантация становится доступной все в большем количестве клиник, а нанотехнологии стоят на службе у фармацевтики. Так чего же бояться современному человеку, когда, казалось бы, разработаны средства от всех болезней? К сожалению, пока это не так — против многих групп заболеваний современная медицина пока бессильна. Среди них, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, лидируют онкологические заболевания, постепенно приближаясь по частоте смертности к сердечно-сосудистым и инфекционным. Сложность борьбы со злокачественными новообразованиями заключается в том, что при поздней диагностике возможность помочь пациенту существенно сокращается [1], [2]. Согласно статистике, средний возраст диагностики онкологических заболеваний среди россиян составляет 64,5 года. Поэтому людям пожилого возраста важно проходить своевременную комплексную диагностику, помогающую выявить рак на ранних стадиях. Особой группой в структуре онкологических заболевания стоят наследственные типы рака [29]. В этом случае, развитие заболевания может начаться намного раньше (

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частый тип злокачественных новообразований среди женщин [4]. При этом наследственная форма РМЖ наблюдается приблизительно в 5–10% случаев от общей встречаемости [5], возникая в более раннем возрасте и развиваясь агрессивнее по сравнению со спорадической (ненаследственной) формой. Причиной развития наследственного РМЖ являются мутации в генах, отвечающих за сохранение целостности ДНК [6], [7]. Результаты диагностики указывают на то, что основными виновниками возникновения заболевания являются мутации в генах BRCA1 и BRCA2 (BReast CAncer гены 1 и 2).

Мутации в генах BRCA 1 и 2: составляем фоторобот преступников

Почему именно в генах BRCA 1 и 2 мутации возникают чаще, чем в остальных, кодирующих белки системы репарации ДНК? Чтобы ответить на этот вопрос, начнем с того, что гены BRCA 1 и 2 — огромные по своему размеру: 43 тысячи пар нуклеотидов в BRCA1, 32 тысячи в BRCA2, — и содержат множество полиморфных регионов [8]. Чем не причина быть основной мишенью для мутаций?

Второй причиной возникновения патогенных мутаций могут быть функции белковых продуктов — BRCA1 и BRCA2. Работы у них хватает с лихвой. Эти белки участвуют в репарации двойных разрывов ДНК, инициируя гомологичную рекомбинацию (перераспределение нуклеотидов, во время которого происходит обмен последовательностями между двумя похожими хромосомами) [9]. BRCA 1 и 2 образуют комплекс с белком RAD51, который как одеяло накрывает место разрыва ДНК, сводит две нити вместе, соединяет парные нуклеотиды, а затем производит еще и обмен нуклеотидами между цепями [10]. При этом BRCA2, в отличие от BRCA1, связывается с RAD51 напрямую и регулирует положение этого белка в клетке (рис. 1).

Комплекс белков BRCA1 и BRCA2 с RAD51

Рисунок 1. Комплекс белков BRCA1 и BRCA2 с RAD51. Схематическое изображение образования комплекса белков для репарации разрыва в нити ДНК.

Зато BRCA1 в большей степени участвует в запуске транскрипционного ответа клетки на повреждение ДНК [8], [12]. Делает он это с помощью прямого или опосредованного взаимодействий с факторами транскрипции, которые будят РНК-полимеразу II [13]. А уж если она проснулась — синтез белков пойдет по полной, так как эта полимераза отвечает за активность транскрипции (рис. 2).

Наконец, гены BRCA нужны для регуляции клеточного цикла. Если в клетке произошел разрыв цепочки ДНК, то этой клетке срочно нужно тормозить деление, чтобы не допустить распространение дефектной ДНК. Притормозить клетка может в определенных точках цикла (чек-поинтах) (рис. 2). Таким образом, найдя у себя фосфорилированный (а, следовательно, активно работающий) белок BRCA1, клетка дожидается починки ДНК в точке G2/M и уходит в митоз только после завершения починки [9].

BRCA 1 и 2 как регуляторы репарации и клеточного цикла

Рисунок 2. BRCA 1 и 2 как регуляторы репарации и клеточного цикла. Белковые продукты генов BRCA 1 и 2 участвуют в важнейших клеточных процессах, связываясь с различными кофакторами.

Получается, что BRCA 1 и 2 являются ключевыми молекулами в репарации, а их поломки способствуют нестабильности генома и приводят к развитию онкопатологии [14]. Тем не менее мутации генов BRCA 1 и 2 — не единственные фигуранты в нашем деле.

В 30% случаев наследственного РМЖ мутации выявляются в других генах, однако в большинстве своем продукты этих генов также участвуют в репарации ДНК, а потому механизм патогенеза будет похож на тот, что наблюдается у носителей BRCA-мутаций [15], [16]. Более того, такие мутации также способствуют формированию фенотипа, клинически похожего на тот, что развивается при носительстве BRCA-мутаций. Такой фенотип называют BRCAness. BRCAness-пациенты являются чувствительными к терапии платиновыми препаратами и ингибитором PARP-полимеразы (полиАДФ-рибозой) [17]. Данные препараты вызывают апоптоз клеток, дефектных в отношении репарации ДНК, при этом подавление активности PARP-полимеразы является более таргетной мерой воздействия, так как в этом случае приводит к гибели именно опухолевых клеток, сохраняя нормальные [18].

Итак, виновность BRCA-мутаций в случае наследственного РМЖ доказана. Однако имеются ли доказательства их участия в спорадической форме рака? Ответ на этот вопрос положительный: мутации в генах BRCA 1 и 2 встречаются и при спорадической форме. но достаточно редко [19]. Все-таки для дезактивации генов BRCA 1 и 2 требуется наличие двух мутантных аллелей, а вероятность такого события очень мала, если изначально оба аллеля были без поломок (дикого типа). Тем не менее недавние работы говорят о том, что изменения в генах BRCA 1 и 2 все-таки происходят даже при спорадическом РМЖ [20], [21]. К таким изменениям относится, например, гиперметилирование промоторной области гена, которое не влияет на последовательность нуклеотидов в цепи, однако существенно затрудняет транскрипцию мРНК с гена, поэтому гены начинают работать не в полную силу, и в клетках производится меньше белков BRCA1 и BRCA2 [21].

Первичный очаг заболевания при BRCA-мутациях: идем по следу преступников

Теперь, как принято у настоящих сыщиков, остановимся подробнее на месте и мотиве преступления. С наличием мутаций в генах BRCA 1 и 2 ассоциированы первичные метастазы яичников, фаллопиевых труб, поджелудочной железы, простаты у мужчин, но наиболее часто BRCA-мутации встречаются именно при РМЖ. Почему такая частота наблюдается именно в молочной железе? Для ответа на этот вопрос, давайте кратко вспомним анатомию молочной железы.

Проток молочной железы выстлан двумя слоями клеток: внутренний слой состоит из секреторного люминального эпителия и его клеток-предшественниц, а внешний слой — из стволовых и миоэпителиальных клеток. Эпителий молочной железы имеет уникальное свойство по сравнению с другими тканями, так как он продолжает развиваться после рождения, а именно в период полового созревания, беременности, лактации и менопаузы. Таким образом, деление и рост эпителиальных клеток молочной железы очень чутко реагируют на гормональные изменения. Недавние эпигеномные и транскриптомные исследования молочной железы человека показали, что люминальные клетки имеют в два раза больше гипометилированных энхансеров транскрипции и примерно в четыре раза больше суммарной РНК [22]. А это значит, что транскрипция в этих клетках может протекать очень активно по сравнению с другими тканями. При этом процесс транскрипции сопровождается расплетанием цепей ДНК и синтезом РНК, в результате чего образуются R-петли. Результаты DRIP-seq-анализа носительниц мутаций BRCA и пациенток без этих мутаций также подтверждают, что количество R-петель в люминальных клетках значимо выше по сравнению с другими тканями [23]. Образованию R-петель способствует задержка на том или ином локусе NELF-зависимой РНК-полимеразы II (Negative Elongation Factor (NELF) mediated Pol II) [23]. В тех случаях, когда эта полимераза делает паузу, BRCA1 связывается с различными факторами транскрипции и старается ограничить накопление R-петель на концах промоторов, как бы сгоняя засидевшуюся на месте РНК-полимеразу II. Таким образом, при пониженной экспрессии BRCA1 или нефункциональной форме белка происходит чрезмерное накопление R-петель, что в конечном итоге приводит к геномной нестабильности и способствует онкогенезу (рис. 3).

Независимая от нуклеотидных последовательностей технология, использующая структурно-специфические антитела для иммунопреципитации ДНК—РНК.

Механизм образования R-петель

Рисунок 3. Механизм образования R-петель. На участках ДНК, богатых GC-основаниями, РНК-полимераза II делает задержку, в результате чего образуются R-петли.

Есть определенные сложности в исследовании возникающих транскриптов из-за длительной подготовки библиотек для RNA-seq из тканей и малого количества отсортированных первичных клеток, однако гипотеза о связи R-петель и BRCA-мутаций с развитием злокачественных новообразований не встречает существенных противоречий [24]. Более того, эта гипотеза также является справедливой не только для РМЖ, но и для других типов рака, при условии, что пациент является носителем мутаций в генах BRCA 1 и 2.

Найти и обезвредить

Мы с вами рассмотрели влияние мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, а также их связь с количеством R-петель и малигнизацией тканей молочной железы. Детальное знание молекулярных механизмов, лежащих в основе патологий, помогает выбрать оптимальную диагностику и терапию заболевания. К сожалению, при выявлении BRCA-мутаций до сих пор встречаются как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Последние представлены особенно часто, потому что, как правило, в клинических лабораториях определяются наиболее частые мутации и не учитываются менее распространенные мутации в генах BRCA1, BRCA2 и других генах системы репарации. Здесь еще важно упомянуть, что у этнически различных популяций спектр и частота мутаций в BRCA-генах также различаются: частые мутации, присущие, например, северно-европейским популяциям, не будут встречаться у представителей азиатских популяций [5], [26]. Перечисленные проблемы помогает решить секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS), метод, который в последнее время набирает все большую популярность в клиническом тестировании [27], [30]. С помощью NGS стало возможным проанализировать полную последовательность генов BRCA 1 и 2, а также других генов, участвующих в репарации ДНК. Однако с решением проблемы ложноотрицательных заключений на смену пришли ошибки, связанные с ложноположительными результатами. Зачастую найденные нуклеотидные варианты, отличающиеся от контрольной последовательности, не приводят к существенной деформации белков BRCA1 или BRCA2. Включение таких доброкачественных вариантов в заключение может привести к роковым ошибкам в терапии. Поэтому в последнее время появляются руководства по интерпретации найденных вариантов в генах BRCA 1 и 2 [28], а также базы данных brcaexchange.org и oncobrca.ru, где можно идентифицировать вариант и определить его патогенность.

Читайте также:  Иммунотерапия рака в Санкт-Петербурге

В знаменитом трактате «Искусство войны» говорится: «знай своего врага, знай самого себя, и победа будет неизбежна». Поэтому хочется надеяться, что победа над BRCA-ассоциированными онкологическими заболеваниями становится чуть ближе с каждой работой, посвященной этой проблеме.

Рак молочной железы с семейной историей

Обзор

История о том, как мировой секс-символ познакомилась со словами BRCA1 и CHEK2. В коллаже использована схема участия белков BRCA в репарации ДНК.

Автор
Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Результат генетического тестирования здоровой женщины может прозвучать как смертный приговор. Но внимательный индивидуализированный подход врача к пациентке с наследственным раком молочной железы способен помочь в выборе верной стратегии. Имеет ли смысл удаление груди — или лучше, понадеявшись, что «пронесет», ждать болезнь?

Конкурс «био/мол/текст»-2014

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

«Генотек»

Главный спонсор конкурса — дальновидная компания Генотек.
Конкурс поддержан ОАО «РВК».

Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.

«Решение сделать мастэктомию далось нелегко. Но я счастлива. Теперь риск рака молочной железы у меня ниже 5%», — сказала Анжелина Джоли, сообщив об уже проведенной подкожной мастэктомии с одновременным протезированием. На радикальную профилактику РМЖ актриса, активный общественный деятель и мать шестерых детей согласилась, узнав о мутации в гене BRCA1, из-за которой риск возникновения РМЖ врачи оценили почти в 90% (рис. 1).

Профилактическая мастэктомия — один из наиболее эффективных и дискуссионных способов предупреждения рака груди. Хотя распространенность наследственного рака невысока (10–15% от всех случаев РМЖ), шанс заболеть у женщин-носительниц предполагаемых мутаций повышается — вплоть до почти 100% вероятности в некоторых случаях. Роковые цифры рассчитывают для каждой пациентки индивидуально.

И если с помощью профилактической мастэктомии риск наследственного РМЖ удается снизить на 95%, это является значимым аргументом в пользу операции. Хотя достоверно оценить пользу для конкретной пациентки очень сложно, в масштабе всего мира ученые оценивают превентивную мастэктомию положительно. К тому же женщинам сейчас можно меньше волноваться из-за эстетической стороны вопроса: реконструктивные операции стали широко доступны. Импланты вставляют незамедлительно после удаления молочной железы — это так называемая подкожная мастэктомия с одновременным протезированием. Однако возникает и новая проблема: у небольшой части женщин, вместо серьезного взвешивания «за» и «против» операции, на первый план выходит соблазн подправить форму/размер груди даже при относительно маленьком риске развития рака.

Анджелина Джоли

Рисунок 1. Анджелина Джоли на премьере фильма «Малефисента» (2014)

Число женщин, выбирающих превентивную мастэктомию, увеличивается с каждым годом. В Англии, по данным NHS (национальной системы здравоохранения), операцию на здоровых железах в 2002 году провела 71 пациентка, а в 2011 — уже 255 [1].

Частота подобной операции больше всего растет в США: как сообщил Доктор Келли Хант на ежегодной конференции американского общества клинической онкологии (ASCO), в 2010 году в Anderson Cancer Center (Хьюстон, США) здоровые железы удалили 8% пациенток, в 2011 году — 12,6%, в 2012 — уже 14,1% [2]. Что же это: массовая истерия или разумный выход из положения?

Отеческая забота

Первое зафиксированное хирургическое вмешательство при РМЖ связано, как часто бывает, с древними греками: врач Леонид советовал выжигать грудь раскаленной кочергой до грудной клетки. Практика «постоперационного» ухода за пережившей это пациенткой началась еще на сотню лет позже. В эпоху Ренессанса всё, что могли сделать хирурги, — это отрезать грудь как можно скорее и, желательно, неожиданнее. «По факту, хирурги появлялись в доме женщины без предупреждения, — пишет Кристина Ларонга в историческом обзоре The changing face of mastectomy: an oncologic and cosmetic perspective. — Несколько мужчин, сопровождавших хирурга, держали женщину на ее же кухонном столе, позволяя доктору выполнить необходимую процедуру. » [3].

Первая профилактическая мастэктомия была проведена еще в 1917 году, и ее необходимость обосновывали парадоксально: «страх получить увечье заставляет женщину избегать как диагностики, так и лечения, позволяя заболеванию прогрессировать. » [4]. Едва ли не насильственную превентивную мастэктомию можно объяснить, наверное, отеческой заботой, говорит не без сарказма Франсуа Айзингер из французского института Паоли-Кальметте в этико-историческом обзоре по РМЖ [5].

В наше время уровень безопасности и качество помощи при мастэктомии несоизмеримо возросли, и сейчас женщины нередко сами настаивают на операции, несмотря на то, что заболевание должно проявиться только через десятилетия. Цель профилактической (превентивной) мастэктомии — это снижение риска РМЖ, то есть именно заболевания, а не его исхода. Айзингер пишет, что при выборе превентивной мастэктомии обеспокоенность женщин по поводу лучевой и химиотерапии идет не на последнем месте. «Я не боюсь второго рака, но я не хочу заново проходить химиотерапию», — так пациентки с мутациями в BRCA1 объясняют свой интерес к проведению контралатеральной мастэктомии при локализации опухоли в одной груди.

ДНК под микроскопом

Развитие наследственного рака напрямую связано с двумя процессами — насколько оперативно клетка замечает повреждение генома и как она его чинит. На настоящий момент «опасных» генов уже выделено более 40, а мутации в них обуславливают около 14% заболеваний РМЖ. На BRCA1 и BRCA2, например, приходится 2,5% всех случаев рака груди. Помимо BRCA, среди так называемых генов восприимчивости к РМЖ с высокой пенетрантностью — то есть, с наибольшими шансами развития опухоли среди носителей мутации — есть еще p53, PTEN, STK11/LKB1 и CDH1. К умеренно-пенетрантным, то есть связанным с меньшим риском возникновения РМЖ, относятся, например, ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2. Около 70% случаев наследственного РМЖ соотносят с аллелями низкопенетрантных генов или с неизвестными генетическими факторами. Граница разделения пока не очень четкая, хотя все-таки считается, что мутации в высокопенетрантных генах увеличивают риск РМЖ в 5–20 раз, в низкопенетрантных генах — максимум в 1,5 раза [6].

Генетическая структура рака молочной железы

Рисунок 2. Генетическая структура рака молочной железы. Слева: Генетическая предрасположенность к развитию рака груди составляет около 10–15% от всех случаев РМЖ, причем высокопенетрантные гены ответственны примерно за четверть опухолей, передающихся по наследству. Справа: Соотношение основных генов, мутации в которых задействованы в развитии наследственного РМЖ: среди известных генов BRCA1 и 2 занимают лидирующую позицию.

Высокопенетрантные гены

Еще в начале 90-х годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Они находятся в длинных плечах 17-й и 13-й хромосом и имеют 24 и 27 экзонов соответственно, причем мутации чаще всего встречаются в самом крупном — одиннадцатом экзоне. Ортологи BRCA1 и BRCA2 определены и у других млекопитающих; всего в генах BRCA зарегистрировано свыше 2000 (!) различных мутаций, среди которых есть и делеции, и вставки, и замена одиночных нуклеотидов.

Ген BRCA1 кодирует ядерный белок, который участвует в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (double-strand breaks, DSB), транскрипции, регуляции гомологичной рекомбинации (процесса обмена двух одинаковых или идентичных молекул ДНК нуклеотидными последовательностями, чаще всего именно при DSB), контроле митотических чекпойнтов (система, следящая за состоянием клетки, которая может «запретить» ее дальнейшее деление, если что-то идет не так — например, при вероятности ракового перерождения; если же этот контроль ослабевает или выключается, то клетка с поломкой продолжает делиться, и через какое-то количество делений получается опухоль). Совместно с другими супрессорами опухолей, сенсорами повреждения ДНК и прочими молекулами он образует сложный комплекс из множества субъединиц — BRCA1-associated genome surveillance complex, контролирующий стабильность генома. Регуляция транскрипции происходит через взаимодействие домена BRCT с гистондеацетилазами — белками, которые с помощью удаления ацетильных групп с гистонов увеличивают плотность упаковки ДНК и тем самым снижают скорость транскрипции генов.

Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ. BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.

Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами (например, белком RAD51). «Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового синдрома», — пишут Е.М. Бит-Сава и М.Б. Белогурова в обзорной статье по наследственному раку молочной железы [7].

Читайте также:  С того дня я начала жить . О выборе между морфином и болью

Наиболее распространены мутации в BRCA1/2 у евреев Ашкенази. Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Кумулятивный риск рака молочной железы и яичников у всех женщин с мутацией BRCA1/BRCA2 на протяжении всей жизни оценивается как минимум в 60–80% (средний суммарный риск — 65% для BRCA1 и 45% для BRCA2). Однако, обращают внимание ученые, едва ли не большинство случаев семейного РМЖ и рака яичников невозможно объяснить уже изученными мутациями, поэтому биологи изучают возможные вариации в других генах, контролирующих клеточный цикл.

Один из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1, — это специфический регулятор транскрипции TP53 (tumor protein 53 из 17p13.1). Им кодируется «страж генома» — белок p53, не дающий сосудам прорастать в «горячую точку» — опухоль — и участвующий в процессах апоптоза и репарации ДНК. Количество различных мутаций оценивается примерно в полторы тысячи; влияние этого гена на развитие РМЖ отмечено в 20–35% случаев. Например, мутации в этом гене вызывают синдром Ли-Фраумени — довольно редкое заболевание с высокой ранней смертностью, характеризующееся возникновением множественных опухолей.

PTEN (phosphatase and tensin homologue) кодирует фермент, среди субстратов которого — фосфатидилинозитол-3-фосфаты, важнейшие передатчики сигнала по пути PI3K/AKT/mTOR, который вовлечён в развитие опухоли. После «общения» с ферментом белки теряют свою активность (за счет чего и осуществляется антиопухолевое действие), поэтому PTEN называют негативным регулятором этого сигнального пути. При появлении в гене мутаций риск развития новообразований повышается — например, риск РМЖ увеличивается на 4%. И именно этому гену приписывают «заслугу» в развитии болезни Коудена (синдром множественных доброкачественных узловых образований — гамартом).

CDH1 кодирует Е-кадгерин — молекулу, обеспечивающую межклеточную адгезию, т.е. скрепление клеток между собой. Ученые используют Е-кадгерин и эстрогеновый рецептор (ER, рецептор основной группы «женских» гормонов) в клинической практике как первичные маркеры одного из типов РМЖ — люминального эпителиального рака. У женщин с мутацией в CDH1 риск развития РМЖ повышен на 39–52%, а пониженная экспрессия Е-кадгерина связана с большим количеством метастазов и худшим прогнозом. Это в общем-то предсказуемо — чем хуже соединены клетки друг с другом, тем легче они распространяются по организму. Зародышевые мутации CDH1 также связывают с развитием диффузной желудочной карциномы и раком прямой кишки.

К активно изучаемым генам с высокой пенетрантностью относятся и STK11/LKB1 (он кодирует белок, который участвует в регуляции клеточного цикла, поддержании полярности клеток — что особенно важно при метастазировании — и может менять активность других белков), PALB2 (образует мостик-связку между белками BRCA1 и BRCA2, и, соответственно, помогает синхронизировать их работу при репарации ДНК), комплекс MRE11A/RAD50/NBN (благодаря им, клетка «узнает» о разрывах хромосом и активирует в ответ на это «спасательную бригаду» других белков).

Гены с умеренной и низкой пенетрантностью

Большинство умеренно- и низкопенетрантных генов напрямую взаимодействует с BRCA1 (например, BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), следовательно, их поломки мешают ему нормально выполнять свою работу.

Ген CHEK2 кодирует белок под названием «чекпоинт-киназа 2», который может взаимодействовать с p53 и BRCA1. CHEK2 не дает клетке делиться дальше, если ее геном поврежден, — клеточный цикл останавливается на стадии G1.

Белок, кодируемый геном ATM, выполняет множество функций, связанных с ответом на повреждение и с репарацией ДНК, в том числе в сигнальных путях, включающих TP53, BRCA1 и CHEK2.

RAD51 и его паралоги (т.е. гены, появившиеся в результате дупликаций RAD51 внутри генома) — это ключевые медиаторы гомологической рекомбинации. Самые важные с «онкологической» точки зрения — это RAD51C и RAD51D, которые взаимодействуют с BRCA2.

Белковый комплекс репарации ДНК

Рисунок 3. Белковый комплекс репарации ДНК. На заключительном этапе — гомологической рекомбинации — требуются Rad51 и RAD51C и их взаимодействие с BRCA1 и BRCA2. RAD51C также активирует CHEK2. Окраска белков соотносится в мутациями в соответствующих генах, отвечающих за развитие заболевания: анемия Фанкони (красный), детские солидные опухоли (зеленый), РМЖ (темно-синий), рак яичников (светло-голубой). Ub — убиквитин.

«Семена и почва»

Поскольку до 90% смертей от рака вызваны не первичной опухолью, а ее метастазами, то наиболее интересная тема научной дискуссии — это изучение активности генов в метастазах. Пока корреляция между наследственными факторами, агрессивностью опухоли и ее способностью к метастазированию не подтверждена: исследований конкретно этой связи практически нет, но это не значит, что связь отсутствует. К примеру, в некоторых работах установлено, что риск метастазирования увеличивается при наличии, например, полиморфизмов в генах Rrp1b и SIPA1, а также и гомо- или гетерозиготности по ним [8].

Остаются невыясненными многие факторы, приводящие к «расселению» рака, и связанные с ними сигнальные каскады. Сейчас существуют несколько теоретических моделей — например, модель Ноувелла (Nowell) и модель Вейсса (Weiss); также изучается роль стволовых клеток. Кажется невероятным, но, всего лишь посмотрев на геном опухолевой клетки, возможно предсказать ее склонность к метастазированию и локализацию будущих метастазов. К примеру, если раковые клетки гиперэкспрессируют один набор генов (CXCR4, PLHLP, IL11, MMP1 и OPN), то они обладают способностью образовывать метастазы в костной ткани, если другой (COX, EREG, ANGPTL4) — то в легких, а если третий (ST6GALNAC5, COX2, HBEGF, ANGPTL4) — то в нервной системе [9]. Если не знать результатов изучения генной экспрессии, то можно подумать, что ученые изобрели магический шар с провидческой функцией.

Изучение метастатических ниш в будущем может указать не только на орган, но и на месторасположение будущего метастаза в этом органе, уверены исследователи.

Профилактика РМЖ

«. Ка-кой там дурак любит за характер. . Кому нужна одногрудая?! . Да как же я на пляж пойду?!» — так А. Солженицын в романе «Раковый корпус» описывает переживания Аси, у которой врачи обнаружили рак груди. Действительно, несмотря на возможности современной реконструктивной хирургии, утрату женственности, связанную с мастэктомией, врачи и сейчас относят едва ли не к основным психологическим проблемам пациентки. Здоровые женщины, у которых нашли наследственные мутации, находятся под дамокловым мечом психологического и эмоционального стресса — поддержка необходима не только им, но и их родственникам. «Я не хочу делать ничего кардинального с моим телом», «Я хочу завести детей, двух или трех подряд, и потом удалю это все к черту», «Вы чувствуете себя так, будто только что диагностирован рак, хотя этого и не было», — вот как комментируют женщины результаты генетического тестирования.

Превентивный подход предусматривает несколько альтернатив [10]:

  1. самостоятельное обнаружение уже появившегося рака на ранней стадии (регулярные маммографические и МРТ обследования, самообследование груди на предмет опухоли);
  2. двухсторонняя радикальная мастэктомия;
  3. профилактическая овариэктомия / сальпинго-овариэктомия — удаление яичников/яичников и матки;
  4. химиопрофилактика (пока что все еще находится в процессе разработки и изучения).

Значимо выигрывают, к сожалению, только те, кто прошел через удаление и молочных желез, и яичников. Ученые считают, что если психологический гнет для женщины слишком силен, у нее уже есть дети и ее не устраивает длительный прием препаратов, то радикальные операции могут быть оптимальным решением — ведь после них пациентка может вести более-менее нормальную жизнь.

Например, профилактическая сальпинго-овариэктомия в зависимости от возраста пациентки может снизить вероятность возникновения рака от 60% до 90%: на 75–96% рака яичников и фаллопиевых труб и примерно на 50% — риск РМЖ, если ее провели до менопаузы [11]. Однако принимая во внимание предпочтения и качество жизни женщин, удаление яичников рекомендуют делать лишь после 40 лет, и если угроза жизни действительно высока.

National Cancer Institute советует лекарственную терапию женщинам с «промежуточными» рисками; все еще не критические, но высокие по сравнению с общей популяцией. Правда, для пациенток именно с мутациями в генах BRCA1/2 достоверных данных на этот счет еще не получено.

Пиар и пустоцвет

Список генов, связанных с развитием опухоли и метастазированием, значительно расширен. Найдены новые взаимодействия белков, уточнены сигнальные пути и механизмы защиты нормального функционирования ДНК, внесены свежие данные по возникновению ракового перерождения. Новые технологии секвенирования помогут сделать еще не одно открытие и создать новые пути применение генетики для продления и спасения жизней.

«Ищите информацию и медицинских экспертов, — именно так закончила свое публичное выступление Джоли, которая сейчас, по заявлениям в прессе, готовится к овариэктомии. — В жизни много препятствий. Но нас не должны пугать те, в которых мы можем что-то контролировать».

Не все оценивают действия Джоли позитивно: есть мнение, что в ее случае мастэктомия и публичные выступления — это пиар. Не давая оценку действиям Джоли, ученые и врачи констатируют: уровень знаний о наследственном РМЖ необходимо поднимать, а хороший шанс сделать это не был использован должным образом. «Из 2500 американцев более 75% знают об истории Джоли, — пишут исследователи в Genetics in Medicine [12]. — Но менее 10% опрошенных могут ответить на вопросы о наследственном РМЖ и генетических рисках».

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.